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El Inca Túpac Yupanqui gobernó el Imperio entre 1471 y 1493. Este gran conquistador llevó la frontera meridional hasta el norte de Chile y, en la costa, logró dominar al poderoso reino Chimú. Para derrotarlo, tuvo que cortar los acueductos que le suministraban agua potable desde la sierra.

Este Inca fracasó, en cambio, en su intento de dominar la selva amazónica, por lo que mandó a construir fortificaciones en las gargantas que descendían hasta ella, a fin de evitar posibles invasiones.

La muerte de Túpac Yupanqui en 1493, fue causada por una lucha entre sus mujeres, para asegurar la sucesión de sus hijos. Una de ellas lo envenenó y ocasionó una guerra civil con varias complicaciones. Finalmente se impuso Huayna Cápac, el hijo designado por el propio Inca difunto. Así comenzó el período en el que el Tahuantinsuyo llegó a su máxima extensión, aunque al alcanzarla enfrentó su fin.

Huayna Cápac estaba en medio de una de sus campañas de conquista, cuando súbitamente enfermó y murió en 1427. Si bien había tomado sus recaudos de elegir a su hijo como sucesor, éste también murió.

Se propusieron dos sucesores hermanos, Huáscar, avalado por la aristocracia de Cuzco, y Atahualpa, apoyado por las tropas militares. Así estalló la guerra civil de mayor encarnizamiento en la historia del Imperio, que se desarrolló entre 1428 y 1532. Finalmente Huáscar fue derrotado y asesinado. Atahualpa, por su parte, fue apresado por los españoles, quienes se habían aliado con pueblos enemigos de los incas para conquistarlos.